Diferenças genéticas entre gêmeos monozigóticos: mutações genéticas e mutações epigenéticas

Olá a todos! Para o post dessa semana temos uma proposta um pouco diferente. Em um de nossos posts de curiosidade sobre gêmeos, falamos de compartilhamento de alelos entre gêmeos MZ e recebemos algumas dúvidas de quais são as causas de diferenças genéticas entre eles. Então, um membro do Painel USP de Gêmeos, o doutorando Timon Lebaron-Khérif, orientado pela professora Emma Otta, redigiu um breve texto aprofundando e explicando os mecanismos que alteram a expressão genética de gêmeos MZ. Segue o texto:

As diferenças genéticas presentes nos gêmeos monozigóticos são consideradas como sendo decorrentes de 2 mecanismos conhecidos atualmente para alterar a expressão genética: a mutação genética e a mutação epigenética. Determinar qual deles tem maior impacto depende de casos individuais, além do tipo de gêmeos monozigóticos. É difícil investigar o desenvolvimento humano e hoje em dia os modelos teóricos ainda são incertos, mas vamos ver o que consideramos sobre os gêmeos monozigóticos e suas diferenças genéticas.

Os gêmeos MZ surgem da fecundação de uma única célula do óvulo com um único espermatozóide, como crianças sozinhas (= não-gêmeas). A célula resultante da fusão dos gametas reprodutivos feminino e masculino é chamada zigoto. A propósito, como este zigoto único dará origem a gêmeos, os chamamos de gêmeos monozigóticos (= gêmeos de um zigoto).

Para que se tornem dois indivíduos, considera-se que o zigoto se divide e se clona, tornando-se uma massa multicelular e ocorre um evento de geminação! Em crianças sozinhas isto não ocorre. Este evento de geminação seria uma particularidade durante o desenvolvimento, onde algumas células do embrião se diferenciam para dar origem a um indivíduo e as outras células para dar origem a outro indivíduo. O momento deste evento de geminação pode diferir entre os pares de gêmeos monozigóticos: em um primeiro caso, se as células se diferenciarem muito cedo, entre 0 a 3 dias após a fertilização, os gêmeos terão mais chances de ter diferenças genéticas. De fato, por volta deste tempo, o embrião deveria ser de aproximadamente 2 células, e assim uma célula se dividiria, se multiplicaria e teria mutações aleatórias que seriam específicas para um gêmeo, enquanto a outra célula faria o mesmo e teria mutações diferentes específicas para o outro gêmeo. Elas se desenvolverão a partir de linhagens celulares iniciais diferentes. Estes gêmeos representam de 25 a 30% dos gêmeos MZ e muito provavelmente se desenvolverão em diferentes córions e placentas! Em um segundo caso, se as células se diferenciarem mais tarde, entre 4 a 14 dias pós-fertilização, os gêmeos supostamente serão mais geneticamente idênticos. As mutações aleatórias que ocorreram durante os primeiros dias serão compartilhadas por ambos os gêmeos porque as células se clonam de forma idêntica (com algumas exceções). Entretanto, uma vez ocorrido o evento de geminação, as mutações adquiridas em uma linhagem celular não serão compartilhadas pela linhagem celular do outro gêmeo. Estes gêmeos se desenvolverão em um mesmo córion, seja em uma placenta diferente (70 a 75%) ou na mesma (1 a 2%)⁵. Se o evento de geminação ocorrer ainda mais tarde, pode resultar em gêmeos conjugados.

Um estudo recente constatou que, em média, os gêmeos monozigóticos diferem entre si por 5,2 mutações de desenvolvimento precoce. Além disso, descobriram que 15% dos gêmeos MZ tinham substanciais mutações genéticas quase constitucionais, específicas de um gêmeo e não do outro. Uma mutação quase constitucional é considerada como estando presente em mais de 45% das células do corpo e, portanto, originou-se muito cedo no desenvolvimento, o tipo de mutação de que acabamos de falar. Além disso, o número de diferentes mutações entre gêmeos monozigóticos também aumentou com a idade.

Além dessas mutações genéticas, há também mutações epigenéticas ocorrendo. As mutações epigenéticas não mudam a informação genética, mas podem antes modificar a expressão da informação genética, torná-la mais ou menos intensa, desligá-la ou ativá-la. Geralmente, considera-se que as mutações epigenéticas são relacionadas a fatores ambientais, como o que fazemos (por exemplo, dieta, esportes, consumo de álcool ou tabaco), onde vivemos (por exemplo, exposição à poluição do ar, pesticidas), como vivemos (por exemplo, estresse), etc. Em um estudo baseado em poucos gêmeos monozigóticos, as diferenças epigenéticas aumentaram quando os gêmeos eram mais velhos e/ou tinham estilos de vida diferentes. Se espera que as mutações epigenéticas ocorram com muito mais frequência do que as genéticas, mas também que sejam menos perigosas para o indivíduo.

Assim, em resumo, os gêmeos monozigóticos começam sua vida já com algumas diferenças genéticas, mais ou menos dependendo do evento de geminação, e essas diferenças aumentam ao longo da vida devido a mutações genéticas aleatórias e mutações epigenéticas ambientais.

Texto por: Timon Lebaron-Khérif.

Imagem por: Beatriz Wolp e Sarah De Luca Silva.

Referências

1.Collotta, M., Bertazzi, P. A., & Bollati, V. (2013). Epigenetics and pesticides. Toxicology, 307, 35-41.

2.Denhardt, D. T. (2018). Effect of stress on human biology: Epigenetics, adaptation, inheritance, and social significance. Journal of cellular physiology, 233(3), 1975-1984.

3.Donkin, I., & Barrès, R. (2018). Sperm epigenetics and influence of environmental factors. Molecular metabolism, 14, 1-11.

4.Fraga, M. F., Ballestar, E., Paz, M. F., Ropero, S., Setien, F., Ballestar, M. L., ... & Esteller, M. (2005). Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(30), 10604-10609.

5.Hall, J. G. (2003). Twinning. The Lancet, 362(9385), 735-743.

6.Herranz, G. (2015). The timing of monozygotic twinning: A criticism of the common model. Zygote, 23(1), 27-40. doi:10.1017/S0967199413000257

7.Ji, H., Biagini Myers, J. M., Brandt, E. B., Brokamp, C., Ryan, P. H., & Khurana Hershey, G. K. (2016). Air pollution, epigenetics, and asthma. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 12(1), 1-14.

8.Jonsson, H., Magnusdottir, E., Eggertsson, H. P., Stefansson, O. A., Arnadottir, G. A., Eiriksson, O., ... & Stefansson, K. (2021). Differences between germline genomes of monozygotic twins. Nature genetics, 53(1), 27-34.

9.McNamara, H. C., Kane, S. C., Craig, J. M., Short, R. V., & Umstad, M. P. (2016). A review of the mechanisms and evidence for typical and atypical twinning. American journal of obstetrics and gynecology, 214(2), 172-191.